前沿 胰腺癌医治新靶点！浙大团队发现全新促癌通路

  胰腺癌是实体瘤中最为阴险的癌症类型之一。因为其有着极高的死亡率，也被赋予了“癌症之王”的称谓。在胰腺癌中，胰腺导管腺癌（PDAC）是最常见的病理类型，但许多在其他癌症中取得较好作用的化疗或许免疫疗法战略，对PDAC根本力不从心。一些研讨显现，即便在化疗基础上弥补例如PD-1按捺剂的免疫疗法，也根本不会提高医治额定收益。

  为了供给更好的胰腺癌医治办法，科学家需要对胰腺癌的遗传和分子机制有着更深的了解。过往研讨标明，胰腺癌的产生、开展与要害基因的反常改动严密相关，超越90%的胰腺癌患者具有致癌KRAS骤变。此外，胰腺癌还能检测到CDKN2A、TP53、SMAD4等抑癌基因的缺失骤变，这些骤变能与KRAS的活化产生协同作用，一起促进胰腺癌的产生开展。

  除了基因层面，近年来的许多研讨还发现蛋白质的拟素化（neddylation）润饰通路在多种肿瘤中被过度激活，并促进肿瘤的产生、开展和搬运。拟素化是一种调理蛋白活性、功用的蛋白翻译后润饰，拟素化润饰的生理性底物为Cullin宗族蛋白（CUL蛋白）。现在一种已知的通路是，拟素化耦联酶UBE2F与连接酶SAG发挥了协同作用，导致CUL5产生拟素化润饰，然后激活泛素连接酶CRL5的活性，终究促进底物蛋白泛素化降解。

  孙毅教授团队前期的研讨发现SAG在胰腺癌安排过度表达并与患者不良预后有着正相关的联络；在KRAS诱导的小鼠胰腺癌安排中，敲除Sag基因，能按捺KRAS驱动的PDAC构成。这些研讨结果提示：UBE2F-SAG-CUL5-CRL5这条通路或许在胰腺癌的产生开展中起推进作用，但其详细的分子机制尚不清楚。

  研讨说到的DIRAS2是DIRAS宗族成员之一，与致癌的RAS宗族基因不同，DIRAS宗族成员的GTP酶活性较低，且主要以GTP结合方式存在，它们无法与RAF的RAS结合域相互作用，也不能激活MAPK信号通路。之前尚不清楚DIRAS2是否以及怎么调控带着KRAS骤变的胰腺癌细胞的成长和增殖，以及与KRAS G12D诱导的胰腺肿瘤的产生开展有何相关。

  该研讨中，作者经过构建KRAS G12D诱导的PDAC小鼠模型来探究这一问题。他们发现，在该模型中敲除UBE2F，能按捺cerulein（一种胆囊缩短素）诱导的胰腺炎，并显着延缓了胰腺腺泡细胞导管化及转变为胰腺上皮内瘤变的进程。因而，UBE2F显着具有促进胰腺癌开展的作用。而进一步的试验标明，与UBE2F相反，DIRAS2则是一个胰腺癌的按捺蛋白。

  详细到分子机制上，UBE2F能与SAG一起作用激活CRL5 E3连接酶，随后CRL5经过底物辨认成员ASB11征集新的底物蛋白DIRAS2，促进其泛素化润饰和降解，然后激活下流的MAPK/c-MYC信号通路，促进胰腺肿瘤的产生和开展。

  综上来看，UBE2F是经过激活CRL5，促进对抑癌蛋白DIRAS2的泛素化降解，然后在KRAS G12D诱导的胰腺癌中发挥促癌作用。假如一起敲除UBE2F和DIRAS2，那么本来UBE2F敲除带来的抑癌作用也不复存在。

  别的，作者用胰腺癌安排芯片染色剖析发现：UBE2F和DIRAS2的高表达与胰腺癌患者的不良预后别离呈正、负相关。

  总归，该研讨经过体外细胞试验和小鼠体内试验证明了UBE2F是KRAS G12D诱导的胰腺肿瘤产生过程中的重要协同基因。因而，UBE2F-CRL5ASB11-DIRAS2轴有望成为PDAC的有用靶点，为研制新的胰腺癌疗法供给了根据。此外，经过一系列剖析UBE2F和DIRAS2的水平，有或许判别胰腺癌患者的预后状况。

  本文榜首作者为华中科技大学隶属协和医院肿瘤中心主治医师昌喻，浙江大学转化医学研讨院博士生陈乾为一起榜首作者。浙江大学医学院隶属第二医院肿瘤研讨所和浙江大学转化医学研讨院孙毅教授为本文的通讯作者。

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